Integrazioni ed innovazioni terapeutiche nel trattamento del carcinoma mammario

Il 24 Ottobre si è svolto presso il Palazzo del Turismo di Riccione l’incontro “Meet the Professor” sul tema “l’evoluzione dei trattamenti precauzionali per donne con ca. mammario” con il Prof. A. Goldhirsch, uno dei massimi esperti in oncologia della patologia mammaria, insieme al Dr. L. Gianni, M. Fantini e M. Nicolini dell’U.O. Oncologia ed Oncoematologia dell’Azienda USL di Rimini.

E’ stato ribadito che la cura e la ricerca clinica devono essere sempre più vicine al singolo paziente.
La terapia precauzionale o adiuvante per pazienti operate radicalmente per carcinoma della mammella e quindi libere da malattia macroscopica, si basa sul presupposto che possa essere presente un residuo di malattia microscopica e che questa abbia le  stesse caratteristiche del tumore primario.

La ricerca clinica ha lo scopo di identificare una terapia adeguata ad ogni singola persona in base alle sue caratteristiche biologiche o addirittura genetiche.
Questo è possibile determinando gli elementi, che hanno un valore soglia sopra il quale si può offrire un certo tipo di trattamento  e sotto il quale no (ormonoterapia, chemioterapia e trattamento anti HER2): centrare il bersaglio!

Quando l’ormonoterapia?

Si è visto che anche solo un valore di ER+ > 1% può portare un vantaggio alla paziente.
Di solito si considera molto espresso se >50% .
Per donne in premenopausa con ER+ è indicato generalmente Tamoxifen +/- soppressione ovarica.
Per donne in postmenopausa ER+ è indicato ormone antiaromatasico per 2-5 anni, se male tollerato si può fare lo switch a Tamoxifene, che è risultato comunque efficace.
Se sia utile prolungare il trattamento oltre i 5 anni è ancora oggetto di studio.
Per dare una risposta a questo quesito è nato lo studio SOLE.

Studio SOLE
La tipica durata della terapia adiuvante endocrina per il tumore al seno è di 5 anni.
I risultati di ampi studi clinici condotti recentemente hanno dimostrato che le pazienti che assumono Letrozolo per altri cinque anni, dopo circa 5 anni di terapia iniziale a base di Tamoxifen, ottengono ulteriori benefici rispetto alle pazienti trattate con Tamoxifen per soli cinque anni.
Lo Studio Sole consiste nel capire se introducendo intervalli trimestrali di interruzione del trattamento, nel corso dei 5 anni di terapia con Letrozolo, si possa aumentare ulteriormente la percentuale di guarigione.


Quando un trattamento AntiHER2?

Oggi è indicato un trattamento precauzionale  per 1 anno con Trastuzumab associato alla chemioterapia  per quelle pazienti il cui tumore ha  colorazione immunoistochimica >30% o Fish > 2.2 ratio.

Ci sono ancora delle domande irrisolte: cosa fare nei casi di tumore piccolo < 1 cm, se si può fare da solo, ci sono altri agenti anti HER2 efficaci in commercio?
A tale proposito è oggi in corso a livello internazionale uno studio clinico, Studio ALTTO, che ha il compito di valutare  l’efficacia e la sicurezza di un altro agente antiHer 2 : il Lapatinib.

Studio Altto 
Il Lapatinib è un farmaco  innovativo in fase di sviluppo nel trattamento di molti tumori solidi, proprio perchè è diretto contro due marcatori biologici ErbB1 e ErbB2 che si trovano in molti tipi di tumore, col vantaggio di avere una somministrazione orale.Lo studio vuole determinare l’efficacia del Lapatinib nel prevenire il ripresentarsi del tumore confrontando 3 diversi regimi che comprendono Lapatinib (Lapatinib da solo, in combinazione con Trastuzumab, o la sequenza di Trastuzumab seguito da Lapatinib) verso Trastuzumab da solo.

 

Quando la chemioterapia?

Per quanto riguarda la chemioterapia non esiste più un regime standard precauzionale!
Nella scelta sono diversi i fattori che devono essere presi in considerazione, oltre all’espressività dei recettori degli estrogeni  e di HER2: dimensione del tumore, numero di linfonodi positivi, grado di differenziazione.
Nelle pazienti triplo-negative (con ER, PgR  e HER2 negativi) di sicuro è indicata una chemioterapia.
E’ in corso presso la nostra divisione lo studio clinico TRIAL 22  promosso dall’IBCSG  per valutare se sia utile aggiungere alla chemioterapia adiuvante un regime di mantenimento per un anno con Ciclofosfamide e Methotrexate.

Nei casi dubbi in cui non si sa se aggiungere all’ormonoterapia, la chemioterapia può essere utile l’utilizzo della determinazione genica.
Il nostro centro partecipa ad un studio internazionale decisamente innovativo:  Studio Mindact.

Studio Mindact
Questo studio implica il confronto tra i risultati del test di espressione genica ed i risultati ottenuti attraverso il metodo tradizionale che cerca le informazioni cliniche e patologiche sul tumore (età, la dimensione del tumore, “grado” di differenziazione cellulare, i recettori ormonali).L’obiettivo principale dello studio è quello di determinare quale dei due tipi di test (entrambi denominati test prognostici) ci fornisce le migliori informazioni necessarie per decidere quali pazienti dovrebbero ricevere la chemioterapia. Gli obiettivi sono quelli di fornire terapie aggressive a neoplasie aggressive e ormonoterapia a malattie non aggressive e di diminuire, si presume del 25%, l’uso della chemioterapia 

Le nuove vie dell’ormonoresponsività: il “cross talk”

Come abbiamo anche visto sopra l’ormonoterapia è ad oggi la migliore arma che abbiamo per combattere il tumore ormonodipendente (ossia con recettori ER e/o PgR positivi ).

Può accadere che il tumore con il tempo sviluppi diversi meccanismi di ormonoresistenza.
Una strategia per ovviare a questo problema è l’utilizzo sequenziale nel tempo di ormoni a diverso meccanismi d’azione, per esempio dopo   2-3 anni di Tamoxifen utilizzare un ormone inibitore dell’aromatasi, oppure associare alla terapia ormonale  una “biologica” diretta contro specifici targets della via del segnale intercellulare.

Il Dasatinib è una di queste nuove molecole, potente inibitore orale “multitarget” delle chinasi BCR, ABL e SRC.
Si ipotizza che l’ inibizione di SFKs insieme ad una terapia ormonale possa limitare l’insorgenza di una resistenza all’ormone o addirittura bloccare l’ormonoresistenza. 

Il Dasatinib è un farmaco orale che ha già dimostrato una buona efficacia in altre patologie che sviluppano resistenza alle terapie standard, in particolare è approvato per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica.

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