La Rinascita di Venere: il tumore al seno in età fertile, incidenza e prospettive sulla qualità della vita

Relazione del Dr. Lorenzo Gianni
18 ottobre 2013
Tumore al seno: evoluzione delle terapie precauzionali ed effetti sulla donna
Il tumore al seno in età giovanile si correla con una prognosi un po’ peggiore: può avere associazioni con sindrome retro familiare (cioè tumore che esordisce precocemente) e può svilupparsi in donne  che hanno una predisposizione genetica. Chiaramente l’impatto sulla riproduzione e su tutti gli effetti della donna in periodo fertile sono importanti, non ultimo il fatto che parliamo di una sfera di pazienti che, dopo l’intervento chirurgico, sono potenzialmente guarite per cui tutti gli  approcci terapeutici e diagnostici vengono fatti in donne che hanno un’aspettativa di vita molto lunga e di questo si deve tenere conto.
Quanti sono questi tumori della mammella in donne giovani?
Diciamo che una donna è giovane, per quanto riguarda il tumore della mammella, sotto i 40 anni e rappresenta il 6,6% di tutti i tumori della mammella; però, visto che le donne così giovani più raramente svilupperanno il tumore, questa neoplasia rappresenta il 40% di tutte le neoplasie riferite a questa fascia di età. Poi, progressivamente, di mano in mano che scendiamo sotto 35 e sotto i 30 anni, abbiamo delle incidenze molto più basse: 2,4% sotto i 35 anni e meno dello 0, 6% sotto i 30 anni. In tutto il mondo l’incidenza è di circa 6 per 100.000 all’anno. Sostanzialmente la possibilità di sviluppare un tumore della mammella dalla nascita fino ai 39 anni è di 0,49 % e quindi uno su 203. Diventa 1 su 27 tra 40 e 59 anni e poi diventa 1 su 15 oltre i 70 anni: di fatto dalla nascita fino alla morte una donna ha un rischio di 1 su 8 di sviluppare un tumore della mammella.
Quali sono i trend temporali?
I trend temporali nel mondo indicano un certo aumento di incidenza, almeno fino agli anni 2000/2005 soprattutto nel mondo occidentale e in particolar modo negli Stati Uniti, e delle riduzioni di incidenza segnatamente in post menopausa. Ciò dipende probabilmente dal fatto che le donne, edotte dei rischi delle terapie sostitutive post menopausa, hanno cominciato a smettere l’uso di questi farmaci per cui si è verificata effettivamente una riduzione di incidenza. Questi trend invece non sono chiaramente visibili per quanto riguarda il tumore della mammella in donne giovani, dove rimangono delle incidenze abbastanza stabili nell’arco del tempo. E anche nelle varie regioni del mondo ci sono delle differenze non così importanti come invece ci sono per il tumore della mammella in altre età. Infatti, se vediamo l’incidenza nella donna sotto i 40 anni, abbiamo delle variazioni molto forti rispetto a tutte le fasce di età ma relativamente limitate sotto i 40 anni, considerando le popolazioni che storicamente erano e sono a bassa incidenza rispetto alle popolazioni occidentali, dove il tumore della mammella è frequente.
In Italia esso rappresenta In tutte le fasce di età la neoplasia più frequente e anche una delle più importanti cause di morte per tumore. Quello che è successo nell’arco del tempo è stato sostanzialmente un aumento di incidenza almeno fino agli anni 2000 quindi una lenta e limitata riduzione sia di incidenza che di mortalità.
Sempre in Italia più di 2.000.000 di persone hanno avuto un tumore e quelle che hanno avuto un tumore della mammella sono 522.000 distribuite nelle varie fasce di età, ma la prevalenza delle donne giovani con tumore della mammella è relativamente limitata.
Fattori di rischio
Ci possiamo chiedere se I fattori di rischio per la donna giovane sono gli stessi che vediamo per la popolazione in post menopausa. Sostanzialmente l’incidenza nei vari paesi del mondo non cambia molto anche se cambiano molto gli indici di fertilità:
• avere molte gravidanze, soprattutto precocemente, è un fattore protettivo nel tumore della mammella.
• Sappiamo anche che nella popolazione nera degli Stati Uniti c’è una maggiore incidenza, per cui potremmo attenderci le stesse modifiche anche in Italia per i fenomeni migratori che la interessano.
• C’è una scarsa correlazione con lo stile di vita occidentale rispetto ad altri standard di vita, mentre c’è una certa correlazione con la sindrome ereditaria ed   è possibile che ci siano delle influenze ambientali precoci in utero come è testimoniato dalla rilevanza del peso alla nascita, dal tasso di crescita infantile, dall’altezza raggiunta che sono fattori di rischio nella pre menopausa; mentre l’obesità, che è un fattore di rischio in post menopausa, sembra meno importante in premenopausa.
• Per quanto riguarda i contraccettivi orali, non c’è una grande rilevanza mentre qualcuno è presente nella gravidanza: si è osservato che anche dopo l’utilizzo dei contraccettivi  dopo la gravidanza provoca un aumento di rischio ma è qualcosa che va a scendere successivamente per cui non è un impatto duraturo.
• Sicuramente nella menopausa precoce lo è l’utilizzo di alcool. Questo andrebbe limitato a non più di una bevanda alcolica al giorno, due per l’uomo. La dieta ha risultati contrastanti in pre menopausa.
• Il menarca precoce probabilmente ha una certa importanza; l’età della prima gravidanza a termine potrebbe avere un certo effetto protettivo; il numero delle gravidanze a termine potrebbe avere anche in questo caso un effetto protettivo ma meno importante rispetto a quello che avviene in post menopausa;
•  l’allattamento al seno potrebbe avere un effetto protettivo sempre in post menopausa.
• La fecondazione assistita, sempre in base a dati recenti, non sembra che abbia un impatto importante e anche qui probabilmente vale il discorso simile alla gravidanza: il rischio aumenta precocemente poi dopo si riduce.

Il carcinoma eredo – familiare
Sappiamo che circa il 10% dei tumori alla mammella sono legati a componenti eredo – familiari ma prevalentemente si tratta di un tumore sporadico. I geni responsabili più importanti sono sicuramente il gene BRCA1 BRCA2; ci sono poi altri geni che hanno una frequenza variabile, non chiaramente nota nella popolazione, perché non vengono testati in maniera così frequente e hanno una penetranza meno chiara, meno importante. Il BRCA1 BRCA2 hanno un alto rischio di sviluppare un tumore non solo della mammella ma anche dell’ovaio e della sindrome di LiFRa…  P53 che effettivamente si può associare anche ad altri tipi di tumore come sarcomi, tumori cerebrali per cui il rischio diventa intermedio e il rischio basso.
Quali linee di comportamento per individuare le persone che devono sottoporsi a un test genetico? 
Il NCCN, ente statunitense che si occupa di linee guida per quanto riguarda gli Stati Uniti, individua queste situazioni: il tumore della mammella , dell’ovaio, del pancreas in almeno due parenti oltre al soggetto del caso, e cioè malato di tumore della mammella, multipli tumori della mammella, carcinomi bilaterali diagnosticati inizialmente  entro i 50 anni, tumore triplo negativo che non esprime né i recettori ormonali né l’oncogene Her2 sotto i 45 anni e quindi in età giovane, il tumore della mammella maschile in un parente e l’etnia che sappiamo predispone ad avere un gene come BRCA1 E BRCA2 (ad es.: l’etnia ebrea aschenasi).
In Italia e particolarmente in Emilia Romagna  il rischio di tumore contro laterale nella donna che ha avuto un tumore della mammella è in percentuale intorno allo 0,5/0,8% all’anno e questo significa che a distanza di 10/15 anni il rischio cumulativo di sviluppare un tumore nell’altra mammella è intorno al 7/10%. E’ chiaro che, se ci sono dei fattori predisponenti, questo rischio può aumentare particolarmente se c’è un gene BRCA1 BRCA2. Queste donne hanno un rischio di sviluppare un tumore della mammella controlaterale più ampio, intorno al 4,5 cioè 3/4 volte più ampio e ciò può far pensare di andare verso una chirurgia profilattica sulla mammella o sull’ovaio per ridurre il rischio di ammalarsi nuovamente di tumore della mammella.
Questo procedura però non è raccomandabile nelle donne che hanno un tumore sporadico anzi, fare la mastectomia profilattica, non ha dimostrato di impattare sulla sopravvivenza. Quindi non è raccomandabile in tutte le donne, ma solo dopo una discussione molto accurata con la persona.

La diagnosi nell’età giovaniIe
La diagnosi nell’età giovane può essere più difficile per tanti motivi: si tratta di donne che hanno un tessuto mammario più denso e un rischio più basso di sviluppare un tumore della mammella per cui lo screening mammografico non è raccomandabile sotto i 40 anni.
Nello screening mammografico per le donne ad alto rischio, si può utilizzare sì la mammografiadipendente .
Dobbiamo tener presente che con la mammografia ci può essere un ipotetico rischio per le radiazioni ioanizzanti   e soprattutto quando donne con BRCA vengono esposte molto precocemente a mammografie ripetute. Essa viene consigliata soprattutto nelle donne con BRCA che hanno un rischio di tumore della mammella valutato con algoritmi di rischio oltre il 20%, che hanno una storia di radioterapia o di radiazione toracica soprattutto in età giovanile; si pensa ad esempio alle donne che hanno avuto un linfoma in passato e che hanno fatto la radioterapia. In verità oggi i linfomi vengono irradiati meno frequentemente e meno frequentemente c’è una radioterapia estensiva: si tende invece a combinarle con la chemioterapia per limitare le radiazioni più che si può perché queste effettivamente comportano un aumentato rischio che va tenuto presente.
La risonanza magnetica:età, anche se i dati grezzi tendono a dire che una donna sotto i 40 anni ha più frequentemente sintomi, un nodulo autorilevato perciò più frequentemente va incontro a  un ritardo diagnostico.
Tuttavia i dati esaminati dal punto di vista statistico mettono in evidenza che ciò non avviene più che in altre fasce d’età. Per ritardo diagnostico si intende un tempo sopra/sotto i 60 giorni. Si indicano 60 giorni perché c’è qualche dato che indica che un ritardo diagnostico di oltre i 3/6 mesi potrebbe avere qualche impatto  sull’outcome successivo. C’è anche qualche dato che sembra dire che, indipendentemente da tutti gli altri fattori, le donne con  una diagnosi in giovane età abbiano una prognosi peggiorativa e questo dato sembra riferirsi a donne sotto i 45 anni rispetto a donne sopra i 65 anni ma la stessa differenza c’è anche fra donne di età fra 40/45 anni e quelle che hanno meno di 40 anni. Chiaramente questo può evocare svariati problemi per cercare di comprendere perché il tumore nella donna giovane è diverso:
• la diagnosi potrebbe avere uno stadio più avanzato,
•  potrebbero esserci anche fattori non propriamente legati al tipo di malattia in età giovane ma semplicemente a uno stadio più avanzato della malattia,
• potrebbe esserci una diversa prevalenza di alcuni istotipi più aggressivi,
• potrebbe esserci una diversa espressione genetica.
I dati evidenziano anche che, se durante gli anni è cresciuta sostanzialmente la sopravvivenza, questo avviene grazie alle terapie soprattutto nella fascia d’età oltre i 35/40 anni mentre l’aumento di sopravvivenza è stata un po’ meno evidente per le donne più giovani. Ma c’è qualche dato che fa osservare che le donne con il tumore in età giovane hanno caratteristiche genetiche diverse e questo potrebbe giustificare il diverso comportamento clinico.
La terapia:
la scelta della terapia sistemica precauzionale, cioè quella terapia che mettiamo in campo dopo l’intervento chirurgico per aumentare le probabilità di guarigione, deve tenere conto di tutto quello di cui si tiene normalmente conto in altre età: i recettori ormonali, la presenza di Her2, la proliferazione e il grado istologico della malattia, lo stadio e le comorbidità che generalmente in una donna giovane non ci sono. Pertanto va stressato che il trattamento ormonale in donne giovani va indicato quando i recettori ormonali sono positivi. Questo viene stressato ora perché un tempo la donna giovane faceva la chemioterapia. Non è vero oggi questo. La donna giovane deve fare la chemioterapia se le caratteristiche biologiche di rischio lo richiedono, altrimenti anche un trattamento ormonale può essere in alcune situazioni l’unica scelta terapeutica.
Il tamoxifene: Lo studio della cosiddetta metanalisi ha condotto a importanti informazioni sull’uso del tamoxifene. Ma anche oggi, che speriamo di potere analizzare le singole popolazioni di malati in maniera più precisa, questo studio conferma che il tamoxifene è efficace praticamente in tutte le età riducendo il rischio di recidiva in percentuale del 39%, in maniera assoluta del 13%  e il rischio di morte del 30% e del 9,2%, rispettivamente in termini relativi e assoluti.
Possiamo dire che il tamoxifen, pur essendo un farmaco vecchio, è ancora il farmaco giusto. Uno studio tedesco che è stato pubblicato nel 2011 ci dice che l’Anastrozolo che è un farmaco nuovo che si usa in pre menopausa, in post menopausa è probabilmente uguale e forse un po’ peggiore rispetto al tamoxifene forse perché la soppressione ovarica si riesce a ottenere combinando l’Anostrozolo più il Goserelin,  che è la puntura che si fa ogni 28 giorni, potrebbe non avere lo stesso impatto di soppressione ovarica. Resta anche il fatto che probabilmente questo aspetto di mancata soppressione ovarica piena si riferisce soprattutto alle donne obese, sempre in post menopausa, per cui l’inibitore dell’aromatasi, soprattutto l’Anastrozolo, quando si è in sovrappeso non conduce a un completo trattamento. Abbiamo anche uno studio che dovrà arrivare a dire se l’Examistane, insieme ad altri farmaci, sia un inibitore dell’Aromatasi  diverso in quanto non è un inibitore steroideo e inibisce l’aromatasi in maniera definitiva, suicida, mentre l’altro è un inibitore competitivo.
Ai fini della scelta terapeutica oggi si presta attenzione anche alla massa corporea che si ottiene dividendo il  peso per l’altezza al quadrato: si dividono le persone in normo peso, tra 18 e 25; sotto peso, al di sotto di 18; comincia a diventare obeso chi è sopra i 25 e obeso chi è sopra 30.
Oggi questo modo di stabilire chi è sovrappeso è stato messo un po’ in discussione da uno studio recente che introduce non tanto e non solo il parametro di peso e altezza ma tiene conto anche della foggia  della persona sia nel maschio che nella donna: si è visto infatti che c’è il soggetto magro con una massa muscolare molto scarsa, quindi a rischio dal punto di vista cardiovascolare e di altre malattie, invece c’è quello che potrebbe essere grasso che invece è un grasso tonico ed ha un rischio uguale a quello di una persona normopeso. E questo per dire che la differenza tra tamoxifene e Anastrozolo vale soprattutto per le persone che sono effettivamente in sovrappeso.
Soppressione ovarica.  Per quanto riguarda la soppressione ovarica e cioè l’ablazione ovarica,  un tempo conseguita con l’ovariectomia o l’oblazione ovarica oggi più facilmente come abbiamo detto con delle punture che inibiscono l’ovaio in maniera temporanea, sappiamo che il beneficio per questa pratica terapeutica che è stata la prima terapia nel tumore della mammella sia iniziale che avanzato, porta dei benefici in termini di riduzione del rischio di recidive del 4,3% a 15 anni e riduzione del rischio di morte a 3,2% per singola terapia. Sicuramente avrebbe un impatto soprattutto in alcune popolazioni di pazienti, particolarmente quelle più giovani, che non vanno in menopausa con la chemioterapia e non sappiamo con esattezza quale sia la durata ottimale perché quasi tutti gli studi hanno fatto 2/3 anni mentre oggi le terapie arrivano fino a 5 anni per cui oggettivamente facciamo questa terapia quando decidiamo di sceglierla per almeno 3 anni o 5 anni quando la donna è in una fase piuttosto giovane o ha fattori di rischi di recidiva più ampi. C’è in corso un altro studio che dovrà dimostrare quanto la soppressione ovarica aggiunge alla terapia ovarica con il tamoxifene perché le linee guida anglosassoni tendono a non dare molta importanza alla soppressione ovarica, mentre in Europa siamo più affezionati a questa strategia terapeutica.
La durata di assunzione del tamoxifene è normalmente 5 anni però sono stati pubblicati un paio di studi recenti che dicono che qualche paziente potrebbe beneficiare del protrarsi della terapia: si tratta di studi inglesi e americani che hanno mostrato che c’è sì la riduzione del rischio di recidive e anche di morte a prezzo però di un aumentato rischio di qualche inconveniente come embolia polmonare, ischemia, anche se molto basso, mentre sviluppa qualche effetto protettivo sull’ischemia cardiaca e c’è invece un aumento del cancro dell’endometrio. Si tratta tuttavia di persone che fanno il tamoxifene per 10 anni senza un bilanciamento progestinico come viene normalmente fatto nelle terapie estrogeniche in menopausa.
Ci sono in coso diversi studi che hanno dimostrato nella pratica che protrarre la terapia ormonale, qualunque essa sia, per più di 5 anni può essere vantaggioso in alcune situazioni e soprattutto quando i linfonodi ascellari sono positivi. Oggi da questo studio MA 17  dimostra che, per chi ha fatto  tamoxifene per 5 anni, è conveniente andare avanti per altri 5 anni di Eritrozolo. Questo riguarda le donne che hanno iniziato il tamoxifen in premenopausa e finiscono la terapia ormonale quando sono andate in menopausa. Diventa invece problematica per quelle che terminano la terapia ormonale ancora in età fertile.
La chemioterapia. Ci sono molti dati che dicono che la chemioterapia è efficace un po’ a tutte le età. Secondo la metanalisi, essa avrebbe un impatto positivo in tutte le età anche se poi abbiamo altri dati, che derivano dalle analisi di altri studi, che sembrerebbero dire che la chemioterapia è più efficace su alcune sottopopolazioni di pazienti. La nuova metanalisi  pubblicata l’anno scorso dice un po’ le stesse cose e cioè che usando le Antracicline, i Taxani, che sono altri farmaci chemioterapici, la riduzione del rischio che si ottiene è abbastanza trasversale un po’ in tutte le popolazioni. Tuttavia è da valutare con attenzione perché la chemioterapia non agisce soltanto come effetto antitumorale, ma agisce in generale nella donna giovane perché mette in menopausa la paziente. A tal proposito va sottolineata una differenza di risultati a seconda del fatto che si verifichi o no l’amenorrea dopo la chemioterapia, sia un’amenorrea a breve che prolungata. Il rischio di poter avere un’amenorrea è molto variabile e dipende da tanti fattori tra cui il tipo di chemioterapia e l’età in cui essa è stata fatta.
Un altro dato va sottolineato, per quanto riguarda la recidiva locale: dopo il trattamento locale di chirurgia di fa spesso un trattamento radiante nelle donne giovani in caso di quadrantectomia. Qualche volta si fa anche un trattamento radiante sulla parete toracica e sui linfonodi quando c’è una situazione clinica di linfonodi ascellari positivi superiori a tre. Vediamo che le donne che sono giovani hanno un maggiore rischio di recidiva locale e questo ha portato alla pratica di fare il trattamento radiante aggiustandolo con un qualcosa che tenga conto dell’età ed è il cosiddetto Buster radioterapico cioè una sovradose di materiale radioterapico che viene dato sul letto operatorio. Questo riduce effettivamente l’impatto dell’età sul rischio.
Carcinoma in gravidanza. Fino a qualche tempo fa si riteneva che si trattasse di un tumore a maggior rischio, a maggiore aggressività; oggi sappiamo due cose: 1 che il tumore in gravidanza, dopo il I trimestre, può essere trattato, poi se la donna è stata operata, può fare una chemioterapia adiuvante, se indicata. Ovviamente non potrà fare alcune manipolazioni ormonali perché queste non sono consentite e vengono rimandate dopo la fine della gravidanza. Anche la radioterapia viene rimandata a dopo la gravidanza. L’altro dato che è stato pubblicato in uno studio recente  è quello che non sembra emergere una differenza sostanziale, significativa, fra il carcinoma in gravidanza e il carcinoma non in gravidanza in età comparabile.

 

 

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